Опубликовано в журнале:
В мире лекарств »» №1 2000 ПАЦИЕНТ — РЕБЕНОК ПРОФЕССОР Г.А. САМСЫГИНА,
ЗАВЕДУЮЩАЯ КАФЕДРОЙ ДЕТСКИХ БОЛЕЗНЕЙ № 1 РОССИЙСКОГО ГОСУДАРСТВЕННОГО МЕДИЦИНСКОГО УНИВЕРСИТЕТА Открытие цефалоспоринов относится к середине сороковых годов нашего столетия (1945 г.), когда профессор Университета Каглиари (Сардиния) Giuseppi Brotzu выделил из культуры гриба Cephalosporium acremonium фильтрат, обладающий антибактериальной активностью, отличной от пенициллина . Но в клиническую практику цефалоспорины вошли только в конце пятидесятых годов, а в шестидесятых стали уже признанными антибактериальными препаратами. Однако некоторые фармакологические особенности препаратов того времени, а именно их плохая всасываемость из желудочно-кишечного тракта и необходимость только парентерального применения, сдерживали широкое использование антибиотиков этого ряда. Когда в 70-х годах были синтезированы первые цефалоспорины с высокой биодоступностью и стало возможным использование их внутрь, цефалоспорины становятся одними из самых широко используемых в клинической практике антибактериальных препаратов. Сейчас в мире насчитывается около 70 различных цефалоспориновых антибиотиков.
В соответствии со способом применения цефалоспорины принято делить на оральные (для приема внутрь) и парентеральные (для внутримышечного и внутривенного применения) (табл. 1)*. Некоторые, например цефуроксим, имеют две лекарственные формы: для приема внутрь — цефуроксим аксетил (зиннат)** и для парентерального введения — цефуроксим (зинацеф) — и могут быть использованы в двухступенчатой терапии, когда в острый период заболевания лечение начинается с парентерального введения препарата, а затем, на 2-3-и сутки терапии, переходят на прием антибиотика внутрь.
* В таблице 1 и во всей статье перечисляются только те препараты цефалоспоринового ряда, которые разрешены для использования в педиатрии. Исключение составляет таблица 2, где перечислены зарегистрированные в стране цефалоспорины вне зависимости от возрастных ограничений, т.е. и те препараты, которые не разрешены для применения у детей.
** В скобках приведены коммерческие названия препаратов.
В соответствии с запросами практики В период, когда цефалоспориновые антибиотики начали широко применяться в клинической практике, наиболее этиологически значимыми и изученными были стрептококковые (стрептококки группы А) и, особенно, стафилококковые инфекции. Используемые препараты полностью соответствовали потребностям клинической практики. Цефалоспорины того времени обладали выраженной антибактериальной активностью в отношении стрептококков группы А и стафилококков без выраженной бета-лактамазной активности. В последующем они были названы цефалоспоринами I поколения, или первой генерации.
Широкое использование пенициллинов и цефалоспоринов I поколения, а также иммунокорректоров (стафилококкового анатоксина и бактериофага, антистафилококковой плазмы и иммуноглобулина) способствовало снижению этиологической значимости стрептококков группы А и стафилококков с низким уровнем синтеза бета-лактамаз в инфекционной патологии 70-х — начала 80-х годов. Но все большее значение в тот период приобретали такие грамотрицательные возбудители, как гемофильная палочка, моракселла катарралис, нейссерии, представители семейства кишечных бактерий. Цефалоспорины I поколения становятся все менее эффективными, и в клиническую практику приходят препараты II поколения. Они обладают антибактериальным действием на Н. influenzae, M. catarrhalis, Е. coli, Klebsiella spp. и более стабильны по отношению ко многим группам бета-лактамаз, включая и ряд хромосомальных бета-лактамаз грамотрицательных бактерий. Синтезированные в этот же период времени оральные цефалоспорины (табл. 1), которые получили название оральных цефалоспоринов I поколения, по своему спектру антибактериального воздействия были сходны с парентеральными цефалоспоринами II поколения, т.е. обладали высокой активностью в отношении стафилококков, стрептококков, кишечной палочки и клебсиеллы. Но в отличие от парентеральных цефалоспоринов II поколения их активность по отношению к моракселле катарралис и гемофильной палочке была невелика, они разрушались большим числом бета-лактамаз. Оральные цефалоспорины II поколения уже были лишены этих недостатков: они значительно более стабильны по отношению к разрушительному действию бета-лактамаз и активны в отношении как стафилококков, стрептококков, кишечной палочки и клебсиеллы, так и гемофильной палочки и моракселлы.
| Таблица 1 | ||
| КЛАССИФИКАЦИЯ ОРАЛЬНЫХ ЦЕФАЛОСПОРИНОВ | ||
| I поколение | II поколение | III поколение |
| Цефалексин Цефаклор
Цефиксим |
Цефрадин Цефуроксим
Цефподоксим проксетил |
Цефадроксил аксетил
(старше, 12 лет) |
Однако довольно быстро, уже к середине 80-х годов, стали регистрироваться штаммы микроорганизмов с очень высоким уровнем синтеза бета-лактамаз, все большую значимость в инфекционной патологии приобретают
Klebsiella spp., Ps. aeruginosa, Acinetobacter, Citrobacter, Enterobacter
и др. Это послужило толчком для разработки и внедрения цефалоспоринов, обладающих широким спектром антибактериального действия, начиная с грамположительных кокковых микроорганизмов и заканчивая неферментирующими грамотрицательными возбудителями, такими как
ацинетобактер и синегнойная палочка.
Это было уже III поколение цефалоспоринов. Часть из них имели высокую антисинегнойную активность (цефтазидим, цефоперазон), часть — низкую. Наконец, в 90-х годах появляется новое, IV поколение цефалоспоринов, которые обладают выраженным антибактериальным эффектом также по отношению к
анаэробным возбудителям и энтерококкам.
Однако в педиатрии они еще не используются.
Таким образом, появление все новых и новых поколений цефалоспориновых антибиотиков отражает в основном те изменения этиологии инфекционных процессов, которые произошли за последние пятьдесят лет. Поэтому и деление цефалоспоринов по поколениям отражает, скорее, наши представления в целом об этиологии инфекционного процесса на определенном этапе развития медицины и, соответственно, потребности клинической практики в этот период.
Характер антибактериального действия
С фармакологической точки зрения и с позиции рационального выбора препарата для лечения каждого конкретного больного оправданным является деление цефалоспоринов по характеру антибактериального действия (табл.2) . Выделено 4 группы препаратов.
| Таблица 2 | |||
|
ПАРЕНТЕРАЛЬНЫЕ ЦЕФАЛОСПОРИНЫ |
|||
|
Группы |
|||
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| Цефатон Цефпирин Цефзедон Цефоранид Цефтизол Цефатиамидин Цефацитрил
Цефалоридин |
Цефамандол Цефменоксим Цефоницид Цефотаксим Цефотиам Цефтизоксим Цефтриаксон
Цефуроксим |
Цефопиразон Цефдупиразон Цефпимизол Цефпирамид Цефсулодин
Цефтазидим |
Цефазафлур Цефметазол Цефотетан Цефокситин
Моксалактам |
1-ю группу составляют цефалоспорины с преимущественно высокой активностью против грамположительных кокков, включая золотистый и коагулазонегативные стафилококки, бета-гемолитический стрептококк группы А, пневмококк, значительную часть (до 80%) штаммов зеленящего стрептококка и др. В основном это парентеральные препараты I поколения.
Стрептококки группы В характеризуются низкой чувствительностью к цефалоспоринам этой группы, а стрептококки групп D и F- резистентны. Препараты 1-й группы также легко разрушаются бета-лактамазами грамотрицательных бактерий. Поэтому они практически не эффективны при заболеваниях, вызванных грамотрицательными возбудителями, включая гемофильную палочку, моракселлу катарралис, менингококк и т.п.
Цефалоспорины 2-й группы, наоборот, характеризуются довольно высокой активностью против грамотрицательных микроорганизмов, перечисленных выше, а также против грамотрицательных бактерий семейства кишечных: Е. coli, Klebsiella spp., Proteus vulgaris et mirabilis, Enterobacter spp. и др. К 3-й группе цефалоспоринов отнесены антибиотики, сходные по спектру антибактериальной активности с цефалоспоринами 2-й группы, но обладающие также выраженной антисинегнойной активностью, т.е. оказывающие антибактериальное воздействие на грамотрицательные неферментирующие бактерии.
4-ю группу составляют цефалоспорины, обладающие высокой активностью против грамположительных и грамотрицательных анаэробов, а также против синегнойной палочки, грамотрицательных бактерий семейства энтеробактерий и умеренной активностью против стафилококков. Препараты первых 3 групп широко применяются в педиатрии, 4-я группа цефалоспоринов используется в педиатрии пока ограниченно.
Принципы выбора антибиотиков
Использование в педиатрии антибиотиков вообще, и цефалоспоринов в частности, регламентируется рядом особенностей детского возраста, самой кардинальной чертой которого является постоянное изменение физиологических процессов, определяющих характер фармакодинамики и фармакокинетики антибактериальных препаратов. Огромное влияние на абсорбцию, распределение, метаболизм, экскрецию всех без исключения лекарственных препаратов, в том числе и антибактериальных, оказывают гестационный и хронологический возраст ребенка. Кроме того, гестационный и хронологический возраст определяют спектр возбудителей инфекционного процесса, от чего и зависит выбор препарата.
Как известно, принято выделять несколько периодов детства — неонатальный (первые 27 суток жизни), грудной (до 12 месяцев включительно), период раннего детства (до 3 лет включительно), период собственно детства (до 10 лет) и подростковый (до 18 лет).
Наиболее интенсивные изменения в становлении функций важнейших органов и систем, обеспечивающих постоянство внутренней среды организма, приходятся на первые три года жизни. Причем чем моложе ребенок, тем более выражены эти изменения. Так, в течение первого года жизни они наиболее выражены в первый месяц. А если говорить о неонатальном периоде, то наибольшие изменения гомеостаза и функциональной активности органов и систем отмечаются в период ранней неонатальной адаптации, т.е. в первые 6 суток жизни.
Очевидно, что организм ребенка первых суток жизни по функциональным возможностям отличается от трех- и тем более семидневного ребенка, а функциональные характеристики новорожденного первой недели жизни будут существенно отличаться от характеристик ребенка в возрасте 1 месяца, а тем более — нескольких месяцев жизни или 15 лет. Гестационный возраст также накладывает свой отпечаток: гомеостатические функции органов и систем недоношенного ребенка первых месяцев жизни отличаются от таковых у доношенного, а степень недоношенности также существенно влияет на эти различия.
Из всего многообразия постоянно меняющихся физиологических процессов в растущем и развивающемся организме ребенка наибольшим влиянием на фармакокинетику и фармакодинамику антибактериальных препаратов обладают:
- характер и интенсивность абсорбции препарата, что тесно связано с характеристиками желудочно-кишечного тракта (при приеме внутрь) и с характеристиками гемодинамики и метаболизма (при парентеральном введении);
- уровень активности ферментных систем, что тесно связано с возрастом и степенью зрелости;
- объем экстрацеллюлярной жидкости и концентрация белка в плазме крови, которые также зависят от возраста и степени гестационной зрелости;
- функциональная зрелость органов выведения — почек и печени.
Большое влияние на величину желудочно-кишечной абсорбции антибиотиков оказывает иное, чем у взрослых, соотношение протяженности кишечника и массы тела. Оно существенно больше у детей, чем у взрослых. И чем меньше ребенок, тем это различие более выражено. Таким образом,
у детей первых месяцев жизни и новорожденных возможности для абсорбции препаратов значительно выше. Этот феномен усиливается за счет таких особенностей желудочно-кишечного тракта, как большее время транзита содержимого кишечника, т.е. большая временная экспозиция для абсорбции, нерегулярная перистальтика, что также может усиливать абсорбцию препарата. Кроме того, определенную и немаловажную роль играет значительно более высокая активность фермента 12-перстной кишки бета-глюкуронида-зы, отмеченная у детей первых месяцев жизни, особенно новорожденных, бета-глюкуронидаза обусловливает деконъюгацию антибактериальных препаратов, выводимых через билиарный тракт, что в свою очередь вызывает их последующую реабсорбцию в кровь и более высокую пиковую концентрацию в крови некоторых препаратов.
Другой особенностью является то, что раннее детство — это период становления кишечного биоценоза. Первые 2-3 суток жизни характеризуются низкой микробной контаминацией желудочно-кишечного тракта. На 3-5-е сутки жизни степень микробной контаминации возрастает, причем лидируют аэробные грамотрицательные микроорганизмы, которые могут быть представлены 6-12 и более видами. На 3-7-е сутки наблюдается размножение бифидо- и лактобактерий, оказывающих сдерживающий эффект на размножение грамотрицательной и грамположительной условнопатогенной микрофлоры. Становление нормального биоценоза за счет постепенного нарастания нормальной индигенной микрофлоры в кишечнике и постепенного же вытеснения транзиторных условнопатогенных видов микроорганизмов наиболее интенсивно происходит в периоде новорожденности, но в целом занимает не менее 3-4 месяцев.
Очевидно, что назначение детям первого года жизни, особенно первого триместра, антибиотиков, оказывающих непосредственное воздействие на индигенную микрофлору кишечника (а это цефалоспорины 2-й, 3-й и 4-й групп), способно грубо нарушить интимные процессы становления нормального биоценоза. Следствием этого становится формирование стойкого дисбиоценоза с развитием ферментативной недостаточности, диареи и воспалительного процесса в слизистой оболочке кишечника. Клинически это нередко проявляется так называемой «постантибиотической диареей», в основе которой лежит энтероколит, вызванный аэробной или анаэробной условнопатогенной или грибковой микрофлорой. Возможны и вирусно-микробные или вирусно-грибковые ассоциации. В тяжелых случаях возможно развитие наиболее грозного осложнения антибактериальной терапии — псевдомембранозного энтероколита.
Цефалоспорины оказывают существенное влияние на кишечный биоценоз, особенно этим отличаются препараты с двойным путем выведения (почечным и печеночным). Это цефтриаксон (роцефин, лонгацеф) и цефоперазон (цефобид). Частота развития кишечных осложнений при использовании цефоперазона может достигать 6-10%, а при использовании цефтриаксона — 14-16 и даже 18%, особенно у новорожденных детей. Эти же антибиотики способствуют бурной пролиферации (размножению) грибов рода Candida. Помимо особенностей желудочно-кишечного тракта на биотрансформацию лекарственных веществ в детском возрасте большое влияние оказывают особенности метаболизма растущего организма. В этом отношении важную роль играет активность глюкуронилтрансферазы печени, участвующей в конъюгации ряда антибиотиков, и уровень тубулярной экскреции коньюгатов препаратов. Известно, что в первые 7 суток жизни уровень глюкуронилтрансферазы снижен, а тубулярная экскреция конъюгатов на протяжении нескольких первых месяцев жизни ниже, чем у взрослых. Причем у недоношенных новорожденных эти особенности гомеостаза выражены значительнее и длительнее, чем у доношенных новорожденных.
Необходимо отметить, что метаболические расстройства, легко возникающие у детей раннего возраста при тяжелых инфекциях, такие как гипоксия, ацидоз, накопление шлаков, способствуют кумуляции лекарственных препаратов. Они являются их конкурентами на уровне рецепторов альбумина плазмы и глюкуронилтрансферазы печени, а также ферментов, ответственных за тубулярный транспорт в канальцах почек. Таким образом, содержание антибиотиков в организме ребенка возрастает, что может вызвать или усилить их токсическое воздействие. С другой стороны, ряд антибиотиков, в частности цефалоспорины I поколения, сами обладают способностью ингибировать эти ферменты, с чем, например, связывают развитие желтухи и повышение уровня печеночных ферментов. Некоторые цефалоспориновые антибиотики, в частности цефтриаксон (роцефин, лонгацеф), моксалактам (моксам), в обычных терапевтических дозах способны если не вытеснять (вследствие более низкого аффинитета к молекуле альбумина) билирубин из связи с альбумином, то хотя бы связывать свободные рецепторы альбумина, тем самым задерживая связывание и выведение билирубина из тканей. Это также вызывает развитие желтухи, а в периоде новорожденности может стать причиной развития ядерной энцефалопатии.
У недоношенных и морфофункционально незрелых новорожденных, особенно у детей первой недели жизни, перечисленные выше изменения могут быть весьма выражены, вызывая явную патологию. Этому способствуют низкий уровень альбумина, низкая активность глюкуронилтрансферазы печени, повышенная активность кишечной бета-глюкуронидазы, более высокая проницаемость гематоэнцефалического барьера по отношению к билирубину и более высокий уровень лизиса эритроцитов (в результате которого и образуются повышенные количества непрямого билирубина). Подобным же действием обладают высокие концентрации (выше терапевтических) цефоперазона (цефобид).
Способность к связыванию и степень связывания антибиотика с белками плазмы, в частности с альбумином, также оказывает существенное влияние на транспорт антибиотика к тканям организма, в первую очередь к очагу или очагам воспаления. Низкий уровень альбумина в плазме крови, характерный для детей раннего возраста, особенно для новорожденных и недоношенных детей, снижает эффективность подобных препаратов. В частности, это также относится к такому препарату, как цефтриаксон. Так, наши наблюдения и данные зарубежных исследователей свидетельствуют о низкой антибактериальной активности цефтриаксона у новорожденных детей, страдающих гнойным менингитом (не превышающей по нашим наблюдениям 50%). Подобная картина может наблюдаться у детей с врожденной или приобретенной гипотрофией, а также у детей с тяжелыми диареями.
К антибиотикам, антибактериальная активность которых практически не зависит от уровня протеинов плазмы, относятся такие цефалоспорины, как цефазолин (кефзол, цефамезин), цефамандол (мандол, кефадол), цефотаксим (клафоран), цефуроксим (зиннат, зинацеф), цефтазидим (фортум, кефадим). Очевидно, что их антибиотическое действие не будет меняться в условиях физиологической или патологической гипопротеинемии.
Важным фактором, определяющим особенности биотрансформации лекарственных препаратов, и антибиотиков в том числе, является объем экстрацеллюлярной жидкости. Известно, что у детей он значительно больше, чем у взрослых. Причем, чем младше ребенок или чем он менее морфофункционально зрелый, тем больше экстрацеллюлярной жидкости содержат ткани его организма. Так, у новорожденных детей внеклеточная жидкость составляет 45% массы тела, то есть практически половину. В течение первых трех месяцев жизни объем внеклеточной жидкости снижается почти в 1,5 раза. В последующем снижение объема внеклеточной жидкости происходит более медленно.
Большинство лекарственных средств первоначально распределяется во внеклеточной жидкости. И значительно больший объем распределения, свойственный детям, оказывает существенное влияние на фармакодинамику препарата. В частности, замедляется время достижения пиковой концентрации в крови, т.е. препарат позднее оказывает терапевтическое действие.
В тесной зависимости от особенностей распределения антибиотиков в организме ребенка находится и такая проблема, как зрелость экскреторных систем и прежде всего почек. Большинство цефалоспоринов экскретируются преимущественно путем клубочковой фильтрации. У новорожденных детей величина клубочковой фильтрации составляет 1/20 — 1/30 величины взрослого человека, и обусловлено это в основном возрастной олигонефронией. К году величина клубочковой фильтрации достигает приблизительно 70-80% величины взрослого человека, и только в 2-3-летнем возрасте она соответствует величине взрослого. Становление тубулярных функций почек идет еще более медленными темпами и может достигнуть уровня, свойственного взрослому человеку, только к 5-7 годам, а по некоторым параметрам даже и позже.
Эти особенности функции почек приводят к удлинению периода полувыведения антибиотиков. Это наиболее выражено у детей первого полугодия жизни. Заболевания, сопровождающиеся гемодинамическими нарушениями, снижающими величину клубочковой фильтрации, способствуют еще более длительной экскреции препаратов, что может сопровождаться токсическим эффектом. Отсюда необходимость постоянного контроля почечных функций ребенка хотя бы по величине суточного диуреза и соответствующей корректировки доз. Однако опыт показывает, что если измерение диуреза хотя и не всегда, но проводится, тем не менее это не учитывается при проведении антибактериальной терапии.
Надо отметить, что предшествующая, в частности внутриутробная, патология может существенно сказываться на функциональном состоянии почек. Наши наблюдения и данные литературы показали, что у детей, перенесших хроническую внутриутробную гипоксию, наблюдается отчетливая функциональная недостаточность почек, обусловленная незрелостью, более значимой степенью олигонефронии, более поздним становлением тубулярных функций. При врожденной инфекции в части случаев отмечается врожденный интерстициальный нефрит, т.е. ситуация, делающая реализацию нефротоксического эффекта таких антибиотиков, как цефалоспорины, весьма и весьма актуальной.
У цефалоспоринов, безусловно, широкое поле использования в педиатрии, причем они могут применяться и амбулаторно (оральные), и в стационаре — при тяжелых инфекционных заболеваниях, приводящих к госпитализации больных детей, и в случаях развития нозокомиальных инфекций. Но все вышесказанное определяет необходимость весьма обдуманного подхода к выбору этих препаратов в педиатрии. Преобладание среди больных первых трех лет жизни, особенно первого года жизни, детей с отягощенным преморбидным фоном предъявляет к выбору антибиотика, помимо учета его антимикробной активности, ряд особых требований.
Во-первых, это высокая степень безопасности. Во-вторых, системность действия, так как нередко тяжелая инфекция у ребенка, особенно первых месяцев жизни, приводит к развитию менингита и/или сепсиса. В-третьих, максимально щадящее воздействие на нормальный биоценоз слизистых, прежде всего желудочно-кишечного тракта. И, наконец, безусловное знание антимикробного спектра и фармакодинамики препарата.
Показанием к использованию парентеральных цефалоспоринов 1-й группы и оральных цефалоспоринов I поколения являются стрепто- и стафилококковые внебольничные инфекции верхних отделов респираторного тракта и стрепто- и стафилодсрмии у детей, а также внебольничные инфекции, обусловленные кишечной палочкой и клебсиеллой (острая неосложненная инфекция мочевой системы).
В педиатрии в основном используются цефалотин (кефлин) и цефазолин (кефзол, цефамезин), которые продемонстрировали высокую безопасность. Цефазолин, вводимый в максимальных концентрациях, проникает в достаточных количествах через гематоэнцефалический барьер при наличии воспаления в мозговых оболочках и может быть использован в лечении стафилококковых (вне-больничных) и стрептококковых (пиогенный и зеленяший) менингитах у детей первых месяцев жизни. При пневмококковых менингитах эффективность препарата невысокая, а при менингитах, вызванных S. agalactiae (стрептококки группы В), он вообще не эффективен.
Парентеральные цефалоспорины 2-й группы, оральные цефалоспорины II поколения широко используются для лечения типичных острых инфекционных заболеваний нижних отделов респираторного тракта (бронхитов и пневмоний), неосложненной и осложненной инфекции мочевых путей, острых кишечных заболеваний и острой бактериальной инфекции ЦНС. Оральные цефалоспорины могут применяться в амбулаторных и стационарных условиях, а парентеральные чаще в условиях стационара.
Наиболее оптимально требованиям педиатрии отвечают два парентеральных препарата 2-й группы — цефотаксим и цефтриаксон. Их антимикробный спектр во многом сходен и охватывает почти всех возбудителей тяжелых внебольничных инфекционных заболеваний.
Применяются парентеральные цефалоспорины 3-й и 4-й групп в стационаре, так как они показаны главным образом при тяжелой гнойно-воспалительной патологии, в первую очередь, при нозокомиальной инфекции. Среди довольно большого количества цефалоспоринов этих групп критериям выбора соответствуют в основном только два — цефтазидим и цефоперазон.
Четыре препарата 2-й и 3-й групп (цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим и цефоперазон) обладают системным действием и проходят гематоэнцефалический барьер. Причем в условиях воспаления мозговых оболочек их способность проникать в ликвор и ткань мозга приблизительно одинакова, хотя вне воспаления она несколько различается.
Более выражены различия в отношении фармакокинетики и фармакодинамики этих препаратов. Прежде всего, длительный период элиминации цефтриаксона позволяет вводить его однократно в сутки. Цефоперазон и цефтазидим вводят не менее 2 раз в сутки, а цефотаксим целесообразно вводить трекратно.
Препараты цефтриаксон и цефоперазон выводятся из организма двумя путями: с мочой и с желчью. Это делает их высокоэффективными при инфекции желчных путей, желудочно-кишечного тракта, органов брюшной полости и значительно более безопасными при почечной патологии, особенно в условиях снижения фильтрационной способности почек. С другой стороны, эта же особенность выведения препаратов приводит к значительно более выраженному отрицательному воздействию на нормальный биоценоз кишечника. Поэтому применение цефтриаксона и цефоперазона сопровождается более частой и клинически более выраженной побочной реакцией со стороны кишечника в виде диареи.
Цефотаксим и цефтазидим также отрицательно влияют на биоценоз и поэтому их применение может сопровождаться развитием диареи. Однако частота этого побочного эффекта не превышает 6-8% наблюдений. Эти препараты практически лишены гепатотоксического эффекта и поэтому более безопасны при применении у новорожденных детей, недоношенных первых трех месяцев жизни, больных с нарушением функции печени. Благодаря почечному пути выведения из организма, они обладают более высокой эффективностью при инфекции мочевых путей, если отсутствуют признаки почечной недостаточности.
Приведенные данные, таким образом, еще раз свидетельствуют о необходимости обдуманного, грамотного и дифференцированного использования цефалоспоринов в педиатрии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ю.Б. Белоусов, В В. Омельяновский — // Клиническая фармакология болезней органов дыхания.// М. 1996, стр.32-53.
(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Этиотропная терапия острых кишечных инфекций (ОКИ) у детей представляет определенные сложности в связи с повсеместным распространением полирезистентных штаммов–возбудителей ОКИ и их биологической особенностью активно формировать устойчивость к новым антибактериальным препаратам . Поиск и внедрение высокоэффективных антимикробных препаратов для лечения бактериальной диареи остается одним из приоритетных направлений детской инфекционной патологии .
Необходимо учитывать, что развитие заболевания обусловливает не только органные поражения, но и является психотравмирующей ситуацией для ребенка . В этой связи продолжительная агрессивная терапия усугубляет эмоциональный дискомфорт ребенка, нередко приводя к формированию межличностных трудностей, тревожности и развитию неврозоподобных состояний. Оптимальная лечебная тактика в детском возрасте должна обеспечивать сочетание щадящего режима терапии и высокой клинической эффективности препаратов.
Пероральный путь введения является наиболее физиологичным и приемлемым для ребенка. Достоинством этого пути является удобство применения, а также сравнительная безопасность и отсутствие осложнений, характерных для парентерального введения. Кроме того, вводимые per os антибиотики могут оказывать как местное, так и системное воздействие, что особенно актуально при лечении ОКИ .
В настоящее время использование у детей традиционных пероральных антибиотиков ограничено их низкой чувствительностью к циркулирующим возбудителям ОКИ, возможностью развития серьезных нежелательных эффектов, возрастными ограничениями, что и обусловливает активную разработку детских форм эффективных антимикробных средств .
Следует отметить, что в острый период кишечной инфекции выбор пути введения антибиотика во многом определяется вариантом течения заболевания. Развитие синдрома гастроэнтерита и доминирование в клинической картине упорных или многократных рвот исключает возможность перорального назначения препаратов. В связи с этим оправдано использование режима ступенчатой терапии – парентерального введения антибиотика (до улучшения самочувствия) с последующим переходом к пероральной форме того же ряда или генерации .
В связи с вышеизложенным целью работы явилось оценить эффективность препарата Супракс (цефиксим), суспензия в этиотропной терапии ОКИ у детей, а также определить его возможное влияние на микроструктуру аэробного и анаэробного звеньев нормобиоценоза просвета толстой кишки.
Материалы и методы
Группа обследованных составила 75 детей в возрасте от 2 месяцев до 7 лет. Все пациенты поступали в стационар на ранних сроках болезни (первые 3 суток) с проявлениями общеинфекционного и местного воспалительного синдрома, без предшествующей на догоспитальном этапе этиотропной терапии. Во всех случаях регистрировалась среднетяжелая форма заболевания.
Установление этиологии ОКИ проводилось культуральным методом и методом ретроспективной серологической диагностики в РНГА с использованием стандартных эритроцитарных антигенов. Подтверждение ОКИ, вызванной условно–патогенной микрофлорой (УПМ), проводили в соответствии с критериями оценки этиологической значимости того или иного УПМ . Бактериологическое обследование пациентов назначалось в острый период заболевания (при поступлении) и после проводимой терапии.
Антибиотикочувствительность выделенных штаммов возбудителей ОКИ к цефиксиму изучалась диско–диффузионным методом с использованием Мюллер–Хинтон агара, стандартных дисков с нагрузкой 30 мг и контрольных штаммов АТСС (E. coli 25922, S. aureus 25923).
Клиническая эффективность препарата Супракс (цефиксим) изучена у 25 детей в возрасте от 8 месяцев до 6 лет: в качестве монотерапии (с момента поступления) препарат получали 15 пациентов, в режиме ступенчатой терапии (после поступления цефотаксим внутримышечно 2 суток, с последующим переходом на цефиксим) – 10 детей. Препарат назначался в виде суспензии в дозе 8 мг/кг однократно или в 2 приема. Длительность антибактериальной терапии составляла 7 дней. Эффективность этиотропной терапии оценивалась по улучшению клинической картины заболевания (длительности лихорадки, интоксикации, диарейного синдрома, регистрации патологических примесей в испражнениях) и динамики лабораторных показателей: гемограммы, копроцитограммы, сроков и частоты бактериологической санации организма. Кроме того, учитывалась переносимость препарата и развитие возможных нежелательных эффектов.
Изучение состояния микробиоценоза просвета толстой кишки в группе пациентов, получавших Супракс, проводилось по методу Красноголовец В.М. (1989) до и после курса проведенной терапии.
Результаты исследования
и их обсуждение
Этиологическая структура ОКИ у обследованных больных была представлена следующим образом: шигеллез Флекснера зарегистрирован у 13 больных (17,3%), шигеллез Зонне – у 7 детей (9,3%), эшерихиозы I и II категории – 12 человек (16%), сальмонеллез – 8 детей (10,7%). В структуре ОКИ, обусловленных условно–патогенными возбудителями, доминировали протеоз – 11 человек (14,7%), клебсиеллез – 7 детей (9,3%) и стафилококковый энтероколит – 5 (6,7%). У 12 больных (16%) этиология заболевания не была установлена.
При анализе возрастной структуры детей с ОКИ бактериальной этиологии было показано, что в ранней возрастной группе доминировали энтероколиты условно–патогенной этиологии, а в структуре патогенных возбудителей – эшерихиозы I и II категории и сальмонеллезная инфекция. У школьников и дошкольников по–прежнему преобладали шигеллезы (табл. 1).
Предварительное изучение структуры антибиотикорезистентности, природы и механизмов устойчивости выделенных изолятов (63 штамма), возбудителей ОКИ у детей выявил 12 спектров антибиотикорезистентности, включающих от 1 до 7 детерминант устойчивости. Превалирующим (58%) был спектр устойчивости к AmpLeCarAm. Изолятов со спектром устойчивости LeCarAmGePol было в 2 раза меньше (р
Этиотропная терапия разнообразных инфекционных заболеваний, в частности, в детском возрасте — актуальная проблема современной науки в области медицины и фармации, имеющая огромное социальное значение.
В настоящее время значение антимикробных средств в медицинской практике, в том числе педиатрии, переоценить сложно. Среди антибиотиков, применяемых в клинической практике, лидирующую позицию занимают цефалоспорины, что объясняется многими их положительными свойствами, среди которых: широкий спектр антимикробного действия; бактерицидный механизм действия; низкая частота резистентности микроорганизмов; устойчивость к действию многих бета-лактамаз; хорошая переносимость и низкая частота побочных эффектов; простота и удобство дозирования, особенно препаратов последних поколений. Антибактериальная активность цефалоспоринов обусловлена торможением синтеза пептидогликана — структурной основы микробной стенки.
Предложены различные классификации цефалоспоринов, но наиболее удобной с практической точки зрения оказалась та, которая отражает антибактериальную активность: выделяют четыре поколения, причем первые три представлены препаратами как для парентерального, так и для перорального применения. Среди пероральных цефалоспоринов выделяют: I поколение препаратов (цефадроксил, цефалексин), II поколение (цефаклор, цефуроксим), III поколение (цефиксим, цефподоксим, цефтибутен).
Сегодня уже не является спорным тот тезис, что в детской практике основным путем введения препаратов должен стать пероральный как наименее травматичный. Особенно это касается специальных детских форм лекарственных средств (не содержащие алкоголя, выпускаемые в виде сиропов, суспензий, таблеток с разделительной полосой и др.). Преимущества перорального пути антибиотикотерапии:
— фармакоэкономический эффект (прямой и непрямой, связанный со стоимостью шприцов, систем и т.д.), в том числе связанный с возможностью терапии на дому (снижение расходов, связанных с госпитализацией);
— профилактика ятрогении (профилактика инфекционных осложнений, устранение необоснованной психологической травмы, что переоценить сложно).
Важным принципом лечения тяжелых инфекций является метод ступенчатой, или деэскалационной терапии (в англоязычной литературе: sequential therapy, streamline therapy, step-down therapy, switch therapy, follow-on therapy, deescalation therapy). Ступенчатая терапия — двухэтапное применение противоинфекционных препаратов с переходом с парентерального на пероральный путь введения в возможно более короткие сроки с учетом клинического состояния пациента. Ступенчатая терапия обеспечивает клинические и экономические преимущества как пациенту, так и лечебному учреждению. На сегодняшний день проведен целый ряд контролируемых клинических испытаний, убедительно подтвердивших клиническую эффективность ступенчатой терапии.
В целом область клинического применения пероральных цефалоспоринов определяется исключительно спектром их антимикробной активности. Основная область их применения — нетяжелые инфекции, вызванные чувствительными микроорганизмами. Основные показания для клинического применения пероральных цефалоспоринов различных поколений представлены в табл. 1.
В ряду от I к III поколению для цефалоспоринов характерна тенденция к расширению спектра и повышению уровня антимикробной активности в отношении грамотрицательных бактерий при некотором снижении активности в отношении грамположительных микроорганизмов.
К цефалоспоринам I поколения отнесены антибиотики, обладающие высокой активностью против грамположительных кокков, включая S.aureus, коагулазонегативные стафилококки, бета-гемолитический стрептококк, пневмококк и зеленящий стрептококк. Цефалоспорины I поколения обычно стабильны к действию стафилококковой беталактамазы, но они гидролизуются бета-лактамазами грамотрицательных бактерий. Активность в отношении H.influenzae и M.сatarrhalis клинически незначима, поскольку антибиотики чувствительны к гидролизу их бета-лактамазами. Из представителей семейства Enterobacteriaceae чувствительны E.coli, Shigella spp., Salmonella spp. и P.mirabilis, при этом активность в отношении сальмонелл и шигелл не имеет клинического значения.
Основными показаниями для назначения пероральных цефалоспоринов I поколения являются стрептококковые или стафилококковые инфекции: данные препараты являются альтернативой природным пенициллинам и аминопенициллинам при лечении инфекций верхних дыхательных путей, ЛОР-органов, а также основными средствами для лечения неосложненных инфекций кожи и мягких тканей в амбулаторных условиях. Эти препараты эффективны также при лечении острого гнойного артрита, в этиологии которого доминируют стафилококки.
Заслуженным доверием среди педиатров пользуется препарат Лексин — полусинтетический цефалоспориновый антибиотик I поколения для перорального применения (цефалексин).
Лексин стабилен в кислой среде, быстро и почти полностью всасывается в кишечнике. Только 10 % препарата связывается с белками плазмы, в то время как концентрация Лексина в органах, тканях и тканевых жидкостях достигает концентрации, которая обеспечивает терапевтическую эффективность. Период терапевтической активности препарата составляет 4–6 часов. 80–100 % Лексина выделяется с мочой в неизмененном состоянии. Незначительное количество препарата выводится с желчью.
Важными показаниями к применению являются инфекции верхних дыхательных путей (тонзиллит, фарингит, синусит), отит, гнойные инфекции кожи, мягких тканей кожно-мышечной системы (фурункулез, абсцессы, пиодермия, лимфаденит). Формы выпуска: капсулы по 500 мг № 20 и порошок для приготовления 60 мл суспензии со вкусом ананаса или банана, содержащей в 5 мл 125 или 250 мг цефалексина. Детям Лексин назначается из расчета 25–50 мг/кг/сутки в 2–4 приема, при необходимости суточная доза может быть увеличена до 75–100 мг/кг. Взрослым Лексин рекомендуется в дозе 500 мг 4 раза в сутки.
Действующие в настоящее время руководства по лечению тонзиллофарингита указывают, что ведущими препаратами для терапии этого заболевания у детей являются бета-лактамные антибиотики, причем длительность лечения составляет 10 суток.
При этом пенициллины, которые традиционно используют для лечения ангины, уже не так эффективны, как более современные цефалоспорины (по материалам «The 45th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy», December 16–19, 2005, Washington, DC). Проведен метаанализ рандомизированных контролируемых исследований, сравнивающих эффективность цефалоспоринов и пенициллина при лечении тонзиллофарингита, вызываемого β-гемолитическим стрептококком группы А (БГСА) у детей (J.R. Casey et al. Pediatrics, 2004). В метаанализ включено 35 исследований (7125 пациентов). При применении пероральных цефалоспоринов в сравнении с пенициллином отмечалась большая частота эрадикации БГСА и клинического выздоровления. При сравнении результатов исследований 70, 80 и 90-х гг. выявлена тенденция к снижению процента эрадикации БГСА пенициллином.
Возможными причинами более высокой активности цефалоспоринов в отношении эрадикации БГСА являются: присутствие в ротоглотке копатогенов, продуцирующих β-лактамазы, инактивирующие in vivo пенициллин, но не цефалоспорины; цефалоспорины благодаря улучшенной фармакокинетике и фармакодинамике сохраняются в тканях миндалин и глотки в бактерицидных концентрациях на протяжении всего курса терапии, тогда как концентрация пенициллина быстро снижается при стихании воспаления.
Синусит является одним из частых осложнений острой респираторной вирусной инфекции, встречается у 5–10 % заболевших детей (Л.С. Страчунский, А.Н. Богомольский, 2000). Целью антибактериальной терапии острого синусита является подавление симптомов и сокращение продолжительности заболевания, уничтожение возбудителей, что уменьшает повреждение слизистой, ведущее к хронизации заболевания. Адекватная антибиотикотерапия также предупреждает развитие внутричерепных и внутриорбитальных осложнений. Вызывает тревогу изменение чувствительности основных возбудителей острого синусита к антибиотикам. Так, по данным многочисленных зарубежных исследователей, в настоящее время наблюдается тенденция к нарастанию резистентности пневмококков к пенициллину и макролидам.
Необходимо отметить, что пациентам с острым вирусным риносинуситом не требуется назначения антибактериальных препаратов, а у больных бактериальным синуситом антибиотики являются обязательным компонентом лечения. При тяжелом течении лечение следует начинать с парентерального введения препарата (желательно внутривенного), а при улучшении состояния (как правило, на 3–4-й день) перейти на пероральный прием этого же или сходного по спектру активности препарата. В большинстве случаев при нетяжелых синуситах пероральные антибиотики являются препаратами первого выбора. Длительность курса антибиотикотерапии составляет 14 дней.
Спектр действия цефалоспоринов II поколения в отношении грамотрицательных микроорганизмов шире, чем у представителей I поколения. Цефуроксима аксетил в настоящее время рассматривается как основной пероральный препарат для лечения внебольничных респираторных инфекций, причем при внебольничной пневмонии он является препаратом выбора. Следует подчеркнуть его высокую эффективность при инфекциях, вызванных основными возбудителями — Str.рneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis.
Из пероральных цефалоспориновых антибиотиков II поколения хотелось бы выделить препарат Цефутил (цефуроксима аксетил).
Бактерицидный эффект Цефутила охватывает широкий спектр микроорганизмов. Он устойчив к действию большинства бета-лактамаз и является высокоактивным относительно грамположительных (St.aureus, Str.рneumoniae, Str.pyogenes и прочие β-гемолитические стрептококки группы А, Str.аgalactiсae и прочие стрептококки группы В, Bordetella pertusis, Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Clostridium spp., Bacteroides spp.), грамотрицательных бактерий (Haemophilus influenzae et parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, E.coli, Salmonella spp., Proteus mirabilis et rettgeri, Neisseria gonorrhоeae). Спектр действия включает штаммы, которые являются стойкими к пенициллину, ампициллину и амоксициллину.
После перорального приема Цефутила пиковая концентрация в плазме достигается через 2–3 часа, что обеспечивает быстрое наступление антибактериального эффекта. Цефуроксима аксетил — неактивное соединение, которое быстро гидролизируется в слизистой оболочке стенки тонкой кишки с образованием активного цефуроксима, быстро всасывающегося в кровь; таким образом минимизируется риск развития антибиотикассоциированной диареи (ААД). На протяжении 24 часов препарат выводится в неизмененном виде с мочой. Период полувыведения составляет 1,2 часа. Важной характеристикой Цефутила является и удобная кратность приема препарата — всего 2 раза в сутки. Выпускается препарат в форме таблеток, покрытых оболочкой, по 125, 250 и 500 мг № 10.
Важные клинические показания к назначению Цефутила в педиатрии: инфекции дыхательных путей, прежде всего нетяжелая пневмония. Безусловно, он имеет важное значение в лечении отита, инфекции мочевой системы (ИМС) и других инфекций, вызванных чувствительными микроорганизмами.
Рекомендуемая доза Цефутила для детей от 6 мес. до 2 лет составляет 125 мг 2 раза в сутки, от 2 до 12 лет — 250 мг 2 раза в сутки (при ИМС — 125 мг 2 раза в сутки), старше 12 лет и взрослых — 250–500 мг 2 раза в сутки. Цефутил принимается во время или сразу после еды.
Очень важный вопрос антибиотикотерапии в педиатрии — это рациональное лечение пневмоний, прежде всего стартовая эмпирическая терапия. Эффективность этиотропного лечения пневмонии, безусловно, предусматривает не только знание возбудителя заболевания, но и его чувствительности к антибиотикам. Поскольку при остром заболевании врач не может откладывать начало лечения до выяснения этих вопросов, его эмпирические назначения должны проводиться с учетом вероятности того или иного возбудителя и его чувствительности. В работах последних лет показано, что точность эмпирического выбора противомикробного препарата может быть весьма высокой (80–90 %).
При этом следует помнить о снижении чувствительности основных возбудителей внебольничных пневмоний к большинству традиционных препаратов для эмпирической терапии, о высокой частоте выделения пенициллинорезистентных штаммов Streptococcus pneumoniae, повышении роли Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis. Именно из этих соображений целесообразно использовать цефалоспорин ІІ поколения Цефутил как в монотерапии перорально при нетяжелых инфекциях, так и в схемах ступенчатой терапии при тяжелых пневмониях.
В большинстве случаев нетяжелую пневмонию лечат 7–10 дней.
Клинический интерес представляет работа Е.И. Юлиша, Ю.А. Сороки, С.А. Левченко (2007) по оптимизации антибактериальной терапии внебольничных пневмоний у детей. Была изучена эффективность препаратов группы цефалоспоринов II поколения для перорального применения, в частности Цефутила, в стартовой терапии внебольничных пневмоний. Под наблюдением авторов с ноября 2006 г. по апрель 2007 г. находилось 44 ребенка в возрасте от 3 до 17 лет, больных неосложненной внебольничной пневмонией, выраженность пневмонических и параклинических признаков соответствовала легкому и среднетяжелому течению патологического процесса.
Клиническую эффективность терапии Цефутилом оценивали комплексно по ликвидации клинических признаков заболевания на 3, 7 и 10-й день от начала лечения. У всех больных, получавших Цефутил, отмечалась четкая положительная динамика показателей периферической крови (уменьшение количества лейкоцитов, нормализация лейкоцитарной формулы и снижение СОЭ). Контрольная рентгенография, проводимая всем больным на 10–12-й день от начала терапии, коррелировала с клинической симптоматикой и свидетельствовала о полном исчезновении воспалительных инфильтративных очагов в легких. Проведенное исследование чувствительности микрофлоры мокроты до лечения показало достаточно высокую чувствительность основной микрофлоры (Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus) к Цефутилу по сравнению с азитромицином. Ни в одном наблюдаемом случае каких-либо побочных реакций на фоне применения Цефутила не отмечалось.
Авторы делают вывод, что применение пероральных цефалоспоринов ІІ поколения (Цефутил), обладающих широким антимикробным спектром, является перспективным в клинической педиатрии для лечения легких и среднетяжелых форм внебольничных пневмоний. Цефутил хорошо переносится детьми. Высокая чувствительность Цефутила in vitro к возбудителям внебольничной пневмонии является одним из достоинств этого препарата. Проведенные клинические исследования по применению Цефутила позволяют рекомендовать его применение в качестве стартовой антибактериальной терапии легких и среднетяжелых форм внебольничной пневмонии у детей (Е.И. Юлиш и соавт., 2007).
Важное значение имеет работа, выполненная А.Е. Абатуровым и соавт., — «Цефалоспорины для орального применения при лечении неосложненных ф орм пневмоний у детей» (2006). Представлены результаты изучения клинической эффективности применения перорального цефалоспорина II поколения цефуроксима аксетила (Цефутил) у детей раннего возраста.
Под наблюдением находилось 38 детей раннего возраста (от 1 года до 3 лет), больных внебольничной пневмонией. Цефутил назначался внутрь по 125 мг 2 раза в день детям в возрасте от 6 месяцев до 2 лет и по 250 мг — детям старше 2 лет, препарат принимался после еды. Длительность курса лечения определялась достижением стойкой нормализации температуры тела, положительной динамикой физикальных данных и составила в среднем 8,2 ± 1,7 дня.
Клиническую эффективность антибиотика Цефутил оценивали с помощью комплекса клинико-параклинических показателей через 72 часа терапии, на 5, 7, 10 и 15-й день после включения в терапию антибиотика. Через 3 дня после начала лечения у 25 из 27 (92,6 %) пациентов отмечалась положительная клиническая динамика течения болезни: уменьшились проявления интоксикационного синдрома, температура тела нормализовалась либо снизилась до субфебрильных величин (в среднем составила 37,2 ± 0,21 °С), повысился аппетит, уменьшились слабость, недомогание, дети стали более активными, что позволило продолжить антибиотикотерапию, назначенную эмпирически. Нормализация физикальных изменений в легких отмечалась в среднем к 7–10-му дню лечения. На 7-й день терапии отмечалась положительная динамика гематологических показателей: количество лейкоцитов уменьшилось и в среднем составило 7,2 ± 0,9 х 109/л, СОЭ снизилась до 4,7 ± 2,1 мм/час.
Контрольная рентгенография органов грудной клетки, проведенная на 10-й день терапии, показала полное исчезновение очага пневмонической инфильтрации легких у 21 больного (77,8 %) ребенка, у остальных отмечалось уменьшение инфильтративных теней. Микробиологическое исследование мокроты проведено у 7 (25,9 %) детей. Выделены Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Staphylococcus epidermidis, Haemophilus influenzae. Во всех случаях выделенные микроорганизмы были чувствительны к Цефутилу. Все дети хорошо переносили Цефутил, побочных реакций не зарегистрировано.
Оценка влияния препарата Цефутил на функцию желудочно-кишечного тракта была дана в работе Л.Н. Боярской, Ю.В. Котловой и соавт. (2007). Под наблюдением находилось 18 детей в возрасте 5–15 лет, лечившихся в стационаре по поводу острого пиелонефрита и инфекции мочевых путей. В исследовании было показано, что энтеральное применение Цефутила у детей не сопровождалось клинико-лабораторными признаками манифестации ААД, экзокринной дисфункцией поджелудочной железы и гепатобилиарной системы в процессе и после окончания лечения.